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将白蛋白推向小容量复苏时代

2018-08-28文章来源:重症医学微信公众号 胡旭泽 张美齐

自20世纪40年代末上市以来,医生们对白蛋白的热情、怀疑、恐惧与认可已经持续了70年。尽管生产方式复杂、成本高昂,白蛋白仍在其首次亮相后很快就流行起来。随着白蛋白生产技术水平的提高,开发人员能用更少的激肽释放酶原生产出更纯的白蛋白剂型,这使其几乎没有直接的不良反应从而看起来更安全。然而,白蛋白的混乱使用(这些被大多数危重症医师所熟知)始于臭名昭著的显示其有害的meta分析,通过一项回顾性临床试验并基于更多的近期研究,发现了危害可能指向一个特殊的方向,但是没有提供结论性数据。我们对白蛋白复苏了解中仍存在一些空白。最紧迫的问题之一是,鉴于较高的液体正平衡与较差的临床结局相关,白蛋白是安全的,基于高胶体渗透压(20%)的白蛋白复苏复苏策略是否有效果?如果是的话,理想的选择是什么呢,是等渗白蛋白还是晶体?考虑到白蛋白的高成本,比较20%白蛋白和晶体效果区别是有意义的。人们可能不确定效果区别是否因为白蛋白本身的存在而引起的,也可能是由于某些晶体溶液(尤其是生理盐水)的副作用,那么初步看起来看来等渗白蛋白似乎是一个合理的选择。Martensson和他的同事们(SWIPE试验)最近在《重症监护医学》上发表了一篇文章,初步讨论并回答了这个问题。在这项精心开展的试验研究中,330名来自澳大利亚和英国的患者(预期的400名患者)在ICU入院后48小时内随机接受20%或4-5%的白蛋白制剂。由于该实验的试点性质,同时由于作者对生理效应感兴趣,研究人员(适当地)选择累计复苏液体量作为他们的主要观察结果,关于生理和血流动力学变量的丰富数据也使我们能够很好地了解干预措施的不同之处。

对随机人群的严密观察显示,大多数(接近70%)的患者是在手术(大部分是择期手术)后入选的,动脉压的基线值和接受去甲肾上腺素相对较少的患者证实了患者在随机化时并没有严重的低血压。最后,两组的复苏液体量均很低(20%白蛋白组甚至更低,我们将在后面讨论)。所有这些结果显示该试验包含了低风险人群,因此急性肾损伤和医院死亡率都较低。


然而,仍有重要的信息可以从试验中提取到,20%白蛋白组的患者确实接受了更少的液体(减少了450毫升),他们的白蛋白水平增加了3g/L,但是尿量相仿。这是一个重要的发现,因为在理论上增加血浆胶体渗透压可以降低肾小球滤过率,减少利尿,这可以最小化由于尿量减少而导致的液体输液量减少对总体液平衡的影响。在SWIPE试验中看到的结果是20%白蛋白组的液体平衡较低(约570毫升差异)。血流动力学趋势基本相似。电解质水平的变化很小,虽然在统计学上有意义,但临床意义尚不明确。缺乏致盲可能一如既往的在作者评估的许多结果中产生了影响,尤其是在总液体输入量。例如,医生可以考虑20%白蛋白的真正液体扩张是4-5%白蛋白的两倍,因此中断早期的液体复苏。然而,从安全的试验中,我们知道,在实际应用中,与晶体s (1:1.3)相比,4%白蛋白的使用能产生更温和的节水效应。如果将20%到4-5%的白蛋白进行比较,是否会发生同样的情况?

其次,SWIPE试验的继发结果显示与20%白蛋白相关的伤害并不明确(类似于急性肾损伤、死亡率和生存率)。我们应该谨慎地解读这些发现,因为患者数量少,病情严重程度低,限制了检测结果的差异化和一般化。尽管作者报道在治疗效果上没有发现重要的亚组(包括脓毒症患者)之间的异质性,但因为所有的亚组数量都较少,这妨碍了结论的可靠性。

在大型随机对照试验(RCT)之前,SWIPE试验是比较危重病人使用不同浓度白蛋白的必要步骤。我们不知道未来大规模的RCTs是否能显示20%的白蛋白和4/5%的白蛋白(或晶体)的综合效果。如果是的话,是否与降低累积液体平衡有关?是否被较高的血清蛋白水平所介导,从而具有抗炎和吸附特性?也许低氯含量也能起到作用?以上所有的这些问题凸显了任何涉及流体的好处和危害的讨论有多么困难和复杂:从来没有一个独特的机制可以概述这些问题。白蛋白有很长的临床试验历史,但支持其使用的有力证据仍然不足(图1)。大多数高质量的证据仅限于治疗肝硬化及其并发症。我们希望未来的试验能为白蛋白复杂麻烦的历史问题提供更明确的答案。